Перспективы фармакогенетического подхода к персонализированной терапии тамоксифеном

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ, рак молочной железы, наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин во всем мире, ежегодно уносит жизни более чем 500 тыс. человек. В 60–70% случаев рак молочной железы является гормонозависимым. Эстрогены усиливают пролиферацию клеток опухоли молочной железы, поэтому основой терапии является эндокринная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы [1, 2]. Тамоксифен, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), связывается с ЕR и блокирует регулируемую ER транскрипцию генов, следовательно, подавляет рост опухоли [3]. Тамоксифен является препаратом выбора для пациенток в пременопаузе с эстрогенпозитивным раком молочной железы, а также применяется для лечения женщин в постменопаузе наравне с ингибиторами ароматазы [2, 4]. Известно, что 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном уменьшает риск рецидива болезни на 39% [1]. Также тамоксифен показал свою эффективность и у пациенток с метастатической болезнью: наблюдалось уменьшение размеров опухолевых очагов и увеличение продолжительности жизни [5]. Однако, по некоторым данным, у примерно 50% пациенток не наблюдается объективного ответа на терапию тамоксифеном, а у 30% наблюдается рецидив заболевания [2, 5].

Существует большое число факторов, которые могут влиять на эффективность тамоксифена, однако одним из основных являются генетические полиморфизмы ферментов, участвующих в метаболизме тамоксифена [6, 7]. Тамоксифен – это пролекарство, и его биоактивация происходит под действием ферментов семейства цитохрома Р450, результатом которой является образование метаболитов, обладающих различной активностью и аффинитетом к ER [8, 9, 10, 12]. В этом систематическом обзоре мы анализируем информацию, которая имеется на данный момент о влиянии активности CYP2D6, CYP3A4/5 и CYP2B6 на метаболизм, результаты лечения и побочные эффекты тамоксифена.

ПОИСК ЛИТЕРАТУРЫ

Поиск литературы осуществлялся в базе PubMed/MEDLINE в апреле 2017 г. В строку поиска вводились следующие запросы: (Tamoxifen AND CYP2D6), (Tamoxifen AND CYP3A4), (Tamoxifen AND CYP3A5), (Tamoxifen AND CYP2D6 AND adverse effects), (Tamoxifen AND CYP2D6 AND endometrium). Исследования включали в себя женщин с ER-позитивным раком молочной железы, которые проходили адъювантное лечение тамоксифеном. В исследованиях изучалось влияние различных генотипов основных ферментов метаболизма тамоксифена (CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 и/или CYP2D6) на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена. Для оценки фармакокинетики применялись стабильная концентрация (steady-state concentration) тамоксифена в плазме, его метаболитов и их метаболические соотношения. Результаты лечения оценивали по таким параметрам, как общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (RFS), безрецидивная выживаемость (DFS), а также по другим критериям выживаемости и оценкам риска. В данный обзор были включены результаты клинических исследований, а также статей, которые были доступны на английском языке.

ЦИТОХРОМ P450 И МЕТАБОЛИЗМ ТАМОКСИФЕНА

Система цитохрома P450 – это группа гемсодержащих ферментов, которые выполняют множество различных функций, однако их основной ролью является метаболизм ксенобиотиков, включая лекарственные препараты [11]. Тамоксифен метаболизируется в несколько этапов (рис. 1). Превращение тамоксифена в N-дисметил-тамоксифен катализируется в основном CYP3A4 и CYP3A5, а другие ферменты, такие как CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, тоже принимают участие в этом этапе, но играют небольшую роль [13, 14]. Далее N-дисметил-тамоксифен превращается в 4-гидрокси-N-дисметил-тамоксифен (эндоксифен) под действием CYP2D6 [8]. Другой путь метаболизма тамоксифена начинается с его превращения в 4-гидрокси-тамоксифен под действием CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 [15]. Затем 4-гидрокси-тамоксифен метаболизируется в эндоксифен, а катализирует этот процесс CYP3A4/5. Активные метаболиты тамоксифена инактивируются с помощью SULT1A1 [12]. Эндоксифен и 4-гидрокси-тамоксифен обладают в 100 раз большей аффинностью к ER и в 30–100 раз сильнее подавляют пролиферацию опухолевых клеток, чем тамоксифен [9, 10]. Учитывая, что концентрация эндоксифена в плазме крови достигает такой же концентрации, как и 4-гидрокси-тамоксифен, эндоксифен можно считать одним из наиболее важных метаболитов тамоксифена [9]. Таким образом, активность многих ферментов влияет на метаболизм тамоксифена. Как известно, два наиболее активных метаболита тамоксифена: эндоксифен и 4-гидрокси-тамоксифен образуются преимущественно благодаря CYP2D6 [8].

Рис. 1. Схема метаболизма тамоксифена [17].

ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА CYP2D6 И ИХ ВЛИЯНИЕ НА КОНЦЕНТРАЦИИ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ТАМОКСИФЕНА

Ген, кодирующий CYP2D6, располагается в длинном плече 22-й хромосомы [16]. В настоящее время известно более 100 аллелей, которые и определяют различную активность фермента [17]. Метаболическая активность CYP2D6 может быть нормальной (*1, *2, *33, *35), сниженной (*9, *10, *17, *29, *41, *69), отсутствовать (*3, *4, *6, *7, *8, *11–*15, *18–*21, *31, *38, *40, *42, *44) или быть увеличенной (*2XN, *35X2) [18]. Основываясь на метаболическом отношении (metabolic ratio) концентрации тамоксифена к концентрации эндоксифена, а также на сочетании различных аллелей, выделяют четыре фенотипа, которые предсказывают скорость метаболизма тамоксифена: медленные метаболизаторы (PM, имеют 2 аллели с отсутствующей активностью), промежуточные метаболизаторы (IM, имеют 1 аллель с нормальной активностью или 2 со сниженной), нормальные метаболизаторы (EM, 2 аллели с нормальной активностью) и быстрые метаболизаторы (UM, имеют удвоенные нормальные аллели) [19, 20].

Концентрация эндоксифена у медленных и промежуточных метаболизаторов ниже более чем на 60% по сравнению с уровнем эндоксифена у нормальных метаболизаторов [21–23]. Также обнаружена зависимость концентрации 4-гидрокси-тамоксифена от фенотипа CYP2D6: медиана концентрации ниже у медленных метаболизаторов по сравнению с нормальными (5,1 нг/мл vs 5,8 нг/мл) [24]. Однако не было отмечено корреляции между концентрацией тамоксифена и активностью CYP2D6 [17].

Также были проведены исследования, которые отвечают на вопрос: насколько концентрация эндоксифена зависит от различных аллельных вариантов CYP2D6. В исследовании Т.Е. Mürdter и соавт. было обнаружено, что вариабельность концентрации эндоксифена на 39% зависит от генотипа CYP2D6 [21]. Исследование Madlensky L. и соавт., в свою очередь, показало, что различные аллельные варианты CYP2D6 вместе с индексом массы тела и возрастом определяют концентрацию эндоксифена на 46%. Также был установлен минимальный необходимый порог концентрации эндоксифена 5,97 нг/мл. У пациентов, имеющих концентрацию выше 5,97 нг/мл, наблюдался более низкий риск рецидива болезни (HR 0,74, 95% CI 0,55–1,00). Только 24% медленных метаболизаторов имели необходимый уровень концентрации эндоксифена в плазме [25]. Однако, как было показано в исследовании Е. Martinez de Dueñas и соавт., можно достичь необходимого порога концентрации эндоксифена и у медленных метаболизаторов с помощью увеличения стандартной дозы тамоксифена с 20 мг до 40 мг, без усиления побочных эффектов [26]. Это же было показано и в проспективном исследовании W.J. Irvin и соавт., целью которого было установить вклад генотипирования CYP2D6 в коррекцию дозы тамоксифена. В исследовании приняли участие 119 пациенток с раком молочной железы, получающих 20 мг тамоксифена в сутки в течение минимум 4 мес. Для исследования были использованы образцы крови, в которых анализировали концентрации тамоксифена, эндоксифена и генотип CYP2D6. Далее, в зависимости от носительства тех или иных аллелей, пациенты были разделены на группы нормальных метаболизаторов – 27% (ЕМ), медленных метаболизаторов – 10% (PM) и промежуточных – 63% (IM). По результатам, изначальная концентрация эндоксифена в группе ЕМ была на 46% выше, чем в группе IM (p=0,004) и на 88% выше в группе РМ (p<0,001). Для группы ЕМ оставили прежнюю дозу тамоксифена 20 мг, а остальным доза тамоксифена была увеличена до 40 мг/сут. Спустя 4 мес снова была проанализирована концентрация эндоксифена в плазме, при этом между группами ЕМ и IM больше не наблюдалось статистически значимой разницы в концентрациях эндоксифена (р=0,84), но в группе РМ все равно отмечалось статистически значимое снижение концентрации эндоксифена [66]. Это первое проспективное исследование, которое наглядно продемонстрировало возможности индивидуального подбора дозы тамоксифена на основе генотипирования CYP2D6.

CYP2D6 И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ

Проведено много исследований, которые пытались оценить вклад генотипа CYP2D6 в исходы лечения тамоксифеном рака молочной железы, однако были получены весьма противоречивые результаты. Исследования отличаются во многом между собой: разные конечные точки, различное количество исследованных генотипов CYP2D6, разные источники ДНК, в одних исследованиях учитывался совместный прием тамоксифена с ингибиторами CYP2D6, в других – нет, разная длительность лечения тамоксифеном и т.д. Так, в исследовании Y. Jin и соавт. было обнаружено, что у носителей CYP2D6*10/*10 медиана ТТР (время до прогрессирования) значительно меньше, чем у носителей других аллелей (TTP: 5,03 мес vs 21,8 мес соответственно, p=0,0032) [27]. В другом исследовании (Goetz М.Р. и др.) наблюдалось достоверное снижение RFS (p=0,023) и DFS (p=0,012) у носителей CYP2D6*4/*4, а также 5-летняя безрецидивная выживаемость у таких пациентов была 46%, в то время как у пациентов без CYP2D6 *4 она составляла 83% [28]. Однако в исследованиях Р. Wegman и соавт. были получены противоположные результаты: у носителей CYP2D6*4 наблюдалось снижение риска рецидива болезни на фоне приема тамоксифена (relative risk = 0,28, 95% confidence interval = 0,11–0,74, P=0,0089) и достоверное увеличение DFS у гомозигот по CYP2D6*4 [29, 30]. Также еще шесть исследований показывают достоверную связь между генотипом CYP2D6 и различными исходами лечения [17, 31-36] (табл. 1).

Таблица 1. Влияние CYP2D6 на исходы лечения ([17] в модификации Панченко Ю.С.)

Множество исследований отрицают эту связь, включая такие крупные исследования, как BIG (Breast International Group) 1-98 [37], ATAC (the Armidex, Tamoxifen, Alone or in combination) [38] и TEAM [39]. Тем не менее первые два исследования были раскритикованы, потому что ДНК была извлечена из опухолевой ткани, что потенциально могло привести к ошибкам в классификации генотипов CYP2D6 вследствие утраты гетерозиготности (LOH), а значит, нельзя исключить искажения полученных результатов [40]. Также в исследовании BIG1-98 наблюдалось большое отклонение от равновесия Харди-Вайнберга, а достоверность результатов в исследовании ATAC подвергается сомнению, так как менее 19% рандомизированных пациентов в группу тамоксифена были проанализированы [17]. Однако в исследовании ТЕАМ были получены схожие результаты: не было установлено ассоциации генотипа CYP2D6 с DFS, а влияние LOH было исключено [40].

В противоположность вышесказанному, в крупном исследовании ABCSG8 было обнаружено, что достоверно повышен риск рецидива болезни и смерти у пациентов, медленных метаболизаторов, на монотерапии тамоксифеном в течение 5 лет (OR 2,45, 95% CI 1,05–5,73; p=0,04). При этом у носителей одной медленной аллели CYP2D6 наблюдается такая же тенденция (OR 1,67, 95% CI 0,95–2,93; p=0,07) [41]. Также W. Schroth и соавт. получили похожие результаты; у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 (РМ) TTR было достоверно меньше как у носителей двух неактивных аллелей, так и у носителей одной неактивной аллели (HR 1,40, 95% CI 1,04–1,90 и HR 1,90, 95% CI 1,10–3,28 соответственно). Более того, было установлено достоверное влияние на EFS (HR 1,33, 95% CI 1,06–1,68) и DFS (HR 1,29, 95% CI 1,03–1,61) [42].

В ITPC (the International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium) метаанализе было оценено влияние РМ фенотипа на DFS. Оценка производилась последовательно на основании трех критериев включения. Первый критерий наиболее строгий: в анализ включили только пациенток с ER-позитивным раком молочной железы в постменопаузе, получающих 20 мг тамоксифена в день в течение 5 лет. В этой подгруппе РМ-статус ассоциируется с меньшей DFS (HR 1,25, 95% CI 1,06–1,47; p=0,009). Однако когда при анализе перестали учитывать климактерический статус и длительность приема тамоксифена, то не было установлено достоверной связи (HR 1,17, 95% CI 0,90–1,52; p=0,25) (критерий 2). Точно такие результаты были получены, когда не было никаких критериев включения (HR 1,07, 95% CI 0,92–1,26; p=0,38) –критерий 3. Авторы сделали следующий вывод: CYP2D6 является предиктором эффективности только для пациенток, которые отвечают строгому критерию 1, и именно у этой группы пациентов имеет смысл проводить генотипирование CYP2D6 [43]. Однако объективность результатов этого метаанализа обсуждается, так как не были достаточно четко определены конечные точки, и возможное влияние на общую выживаемость не было определено [44].

Несмотря на то что было проведено много исследований, посвященных этому вопросу, пока нет полного и ясного представления о влиянии различных аллельных вариантов CYP2D6 на эффективность лечения тамоксифеном. Также нет единого мнения о целесообразности определения CYP2D6 фенотипа. С одной стороны, это может иметь смысл при строгом отборе пациенток [43], с другой стороны, по мнению авторов другого метаанализа [45], это нецелесообразно. Однако, учитывая сложность метаболизма тамоксифена, можно заключить, что не только CYP2D6 может влиять на исходы лечения, но и другие цитохромы наравне с ним.

CYP2D6 И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ

Как известно, тамоксифен был одобрен FDA в 1977 г. после многочисленных крупных клинических исследований в качестве препарата для лечения ER-позитивного рака молочной железы. Однако, спустя непродолжительное время от момента начала повсеместного применения тамоксифена, стали появляться сообщения о его генотоксическом и канцерогенном действии. Особенно неожиданным оказалось то, что с высокой степенью достоверности длительный прием тамоксифена ассоциируется с развитием вторичного рака эндометрия. Также было показано, что у мышей длительный прием тамоксифена приводит к развитию гепатоклеточной карциномы. Подобные данные дали право Международному Агентству по изучению рака (IARK) классифицировать тамоксифен как канцерогенный агент I класса [45, 46]. Было выдвинуто предположение, что побочные эффекты тамоксифена зависят от скорости его метаболизма, в частности от активности CYP2D6 [47–49]. Так, в исследовании Günald М. и соавт. было обнаружено, что у медленных метаболизаторов (здесь анализировались CYP2D6 *3/*4 и CYP2D6 *6/*6) наблюдается достоверное увеличение случаев гиперплазии эндометрия, а у быстрых метаболизаторов (UM), наоборот, чаще наблюдается атрофия эндометрия (p=0,019) [50]. Однако в исследовании М. Okishiro и соавт. не было установлено связи между толщиной эндометрия и CYP2D6 *10/*10 (гомозиготы по этой аллели тоже медленные метаболизаторы) [47]. По данным A.S. Dieudonné и соавт., мутантный вариант CYP2D6 – rs1800716 ассоциируется со сниженной активностью CYP2D6 и с увеличением толщины эндометрия (более 5 мм) [49]. Такие противоречивые данные позволяют заключить, что необходимо дальнейшее изучение связи между различными ферментами, участвующими в метаболизме тамоксифена, и его отдаленными побочными эффектами.

CYP3A4/5

CYP3A4, CYP3A5 – одни из самых важных ферментов в метаболизме лекарственных препаратов. Порядка 40% препаратов, которые широко применяются в повседневной практике, метаболизируются этими ферментами [50]. Локусы генов, кодирующих CYP3A4, CYP3A5, располагаются очень близко друг к другу в хромосоме 7q21. CYP3A4 играет значительную роль в метаболизме тамоксифена (см. рис. 1) [12].

CYP3A4*22 ассоциируется со сниженной активностью метаболизма [18], однако в исследовании W.A. Teft и соавт. было отмечено достоверное повышение концентрации тамоксифена, эндоксифена и других его метаболитов в плазме у носителей этой аллели независимо от активности CYP2D6. Следует подчеркнуть, что у носителей CYP3A4*22, как у гомозигот, так и у гетерозигот по этой аллели, риск снижения концентраций эндоксифена до субтерапевтических ниже в 2 раза по сравнению с носителями только дикой аллели CYP3A4*1. Следовательно, можно предположить, что наличие аллели CYP3A4*22 может предсказывать активность CYP3A4 [56]. Было сделано предположение, что снижение активности CYP3A4 в кишечнике у носителей CYP3A4*22 может уменьшить активность первого пути метаболизма тамоксифена, что приводит к увеличению его биодоступности и, в свою очередь, повышает концентрацию метаболитов [57]. Однако D. Wang и соавт. считают, что эти изменения происходят только в печени [58].

Также существуют данные, свидетельствующие, что наличие CYP3A4*22 может частично компенсировать уменьшение концентрации эндоксифена, связанное с низкой активностью CYP2D6, в основном за счет повышения концентрации 4-гидрокси-тамоксифена [57].

Активность экспрессии гена CYP3A4 в кишечнике может регулироваться витамином D3, который, образуя комплекс со своим рецептором, оказывает влияние на проксимальные отделы промотора [59]. Также есть сведения, доказывающие сезонные перемены в экспрессии CYP3A4 [60]. По имеющимся данным, в летние месяцы концентрация эндоксифена в плазме выше на 20% по сравнению со значениями в зимние месяцы, а у пациентов, дополнительно принимающих витамин D, наблюдается увеличение концентрации эндоксифена вне зависимости от сезона. Поэтому можно предположить, что такие сезонные колебания концентрации эндоксифена в плазме связаны с cезонными изменениями количества витамина D3 [56].

Есть данные, свидетельствующие, что пациентки с РМЖ, носители CYP3A4*1B, принимающие тамоксифен, имеют повышенный риск развития рака эндометрия [61]. Однако это пока единственное исследование, посвященное данному вопросу, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение влияния этой аллели на побочные эффекты терапии тамоксифеном.

На данный момент отсутствует информация о влиянии различных аллелей CYP3A4 на эффективность терапии рака молочной железы тамоксифеном.

Аллели CYP3A5*3 и CYP3A5*6 показывают сильно сниженную активность ферментов [18], что позволяет сделать предположение о том, что это, в свою очередь, будет приводить к снижению концентрации активных метаболитов тамоксифена, влекущему за собой возможное снижение эффективности лечения [17]. В исследовании A.N. Tucker и соавт. было обнаружено, что при наличии одной из аллелей: CYP3A5*3 или CYP3A5*6 не наблюдается снижения концентрации активных метаболитов тамоксифена в крови по сравнению с носителями только дикого типа CYP3A5, а также не отмечается увеличения частоты побочных эффектов, таких как тошнота, приливы, депрессия, нарушения сна и т.д. [62]. В другом исследовании [27] наблюдается некоторое снижение концентрации эндоксифена в плазме у гомозигот по CYP3A5*3 относительно пациентов, имеющих хотя бы одну активную аллель CYP3A5*1, однако данные различия были статистически недостоверны. Также было установлено, что совместный прием тамоксифена и препаратов, блокирующих CYP3A5 (блокаторы кальциевых каналов), приводит к статистически значимому увеличению концентрации тамоксифена в плазме, но повышения концентрации его активных метаболитов (эндоксифена, 4-гидрокси-тамоксифена) были статистически недостоверны [27]. В исследовании M.P. Goetz и соавт. не обнаружено связи между носительством аллели CYP3A5*3 и изменениями в продолжительности RFS, DFS и OS, а также нет связи с выраженностью приливов [63]. Также не была установлена связь между носительством аллели CYP3A5*3 и изменениями в продолжительности RFT и EFS [35]. Однако мультивариантный анализ Р. Wegman и соавт. показал неожиданные результаты: увеличение RFS у пациенток в постменопаузе, гомозигот по CYP3A5*3, принимающих тамоксифен в течение 5 лет [29].

CYP2B6

CYP2B6 играет определенную роль в образовании первичных метаболитов тамоксифена (см. рис. 1). В настоящий момент известно более 50 различных аллельных вариантов CYP2B6, однако не для всех установлено их влияние на активность фермента [12].

Разные аллели гена CYP2B6 характеризуются разной метаболической активностью фермента. CYP2B6*4 обладает повышенной активностью, а CYP2B6*6, *16 и *26 имеют, наоборот, сниженную метаболическую активность [18].

При исследовании влияния CYP2B6*6 на фармакокинетику тамоксифена не было установлено связи данной аллели с концентрацией эндоксифена и 4-гидрокси-тамоксифена [64]. Также есть данные, доказывающие, что носительство CYP2B6*6 не приводит к статистически значимым изменениям в продолжительности RFT у пациенток с РМЖ, принимающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии [65].

ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С ТРАДИЦИОННЫМИ ПОДХОДАМИ

До настоящего времени не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору схем лечения с традиционным методом применения тамоксифена без предварительного фармакогенетического тестирования по параметрам эффективности и безопасности. Фармакоэкономический анализ, в который было включено 25 когортных исследований, показал отсутствие экономических преимуществ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования тамоксифена [67].

ОБСУЖДЕНИЕ

Приведенные данные показывают, что индивидуальные различия в ответе на терапию тамоксифеном не могут быть объяснены только наличием различных генетических полиморфизмов ферментов, метаболизирующих тамоксифен. В настоящий момент нельзя однозначно ответить на вопрос: имеют ли клиническое значение генотипирование и определение активности ферментов? Этот вопрос остается открытым, так как, несмотря на огромное количество исследований, проведенных по этой теме, во многих из них были получены противоположные результаты, другие были раскритикованы. Исследования сильно различаются между собой по дизайну, методологии, длительности приема тамоксифена, наличию/отсутствию совместного приема других препаратов, выбору материала для генетического исследования и т.д.

Несмотря на гетерогенность исследований, все авторы отмечают зависимость концентрации эндоксифена от генотипа CYP2D6, однако от него зависит лишь часть вариабельности концентраций. Поэтому, возможно, CYP2D6 является лишь одним из факторов, влияющих на исходы лечения. Также необходимо дальнейшее изучение других ферментов, таких как CYP3A4/5 и т.д., а также их сочетанного влияния на концентрацию эндоксифена и исходы лечения.

Ввиду этого NCCN (National Comprehensive Cancer Network) и ASCO (American Society of Clinical Oncology) в настоящее время не рекомендуют применять генотипирование CYP2D6 для рутинного подбора эндокринной терапии рака молочной железы. Однако при назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина рекомендуется избегать таких препаратов, как пароксетин и флуоксетин, так как они обладают ингибирующим действием на CYP2D6 [68]. Также из-за противоречивых данных FDA не дает строгих рекомендаций по обязательному генотипированию по CYP2D6 при назначении тамоксифена [69].

Однако в настоящее время уже существуют рекомендации по выбору режима эндокринной терапии, основанные на результатах генотипирования CYP2D6. Рекомендации были разработаны группой голландских ученых (Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG)) и опубликованы в «Clinical pharmacology and therapeutics» в 2011 г. Авторы рекомендуют назначать ингибиторы ароматазы пациенткам в постменопаузе, которые относятся к группе медленных (РМ) или промежуточных метаболизаторов (IМ) ввиду повышенного риска рецидива болезни при применении тамоксифена в этих группах пациентов [70].

В дальнейшем для преодоления проблемы получения совершенно разных результатов в исследованиях, ориентированных на фармакокинетику, необходимо учесть возможную неточность или нарушения в измерении концентраций тамоксифена и его метаболитов. Также оптимальным считается применение селективной жидкостной масс-спектрометрии (LC–MS/MS) для точного определения значений концентраций [51]. В исследованиях, направленных на изучение фармакодинамики тамоксифена, необходимо исключать неучтенный совместный прием тамоксифена с препаратами, блокирующими CYP2D6, так как это может влиять на выживаемость [52]. Также нежелательно использовать опухолевую ткань в качестве материала для выделения ДНК, так как может наблюдаться потеря гетерозиготности в клетках опухоли [53]. Основным недостатком исследований влияния генетических полиморфизмов ферментов на исходы лечения является то, что они ретроспективные. Проспективные исследования с достаточной выборкой пациентов необходимы для дальнейшего изучения вопроса [54, 44]. На данный момент накоплено большое количество данных о влияние генетических полиморфизмов ферментов на исходы лечения, поэтому, по мнению некоторых авторов, уже сейчас необходимо провести разделение между предиктивными и прогностическими свойствами тех или иных полиморфизмов [17].

Полное понимание влияния тех или иных ферментов метаболизма тамоксифена на концентрации активных метаболитов и исходы лечения позволит персонализировать лечение. Однако пока мы не обладаем такими полными знаниями; выходом из этой ситуации может стать рутинный мониторинг концентрации активных метаболитов тамоксифена в крови. Таким образом мы сможем предупредить возможные нежелательные реакции и выявить пациенток, у которых из-за низких концентраций активных метаболитов не наблюдается объективного ответа на лечение, а также сможем точно установить корреляцию между различными значениями концентраций эндоксифена и исходами лечения, побочными эффектами. Следует отметить, что уже появились такие работы: L. Madlensky и соавт. определили, что концентрация эндоксифена ниже 5,97 нг/мл коррелирует с увеличением рецидивов болезни [25], а P. Saladores и соавт. в своем исследовании установили, что уровень эндоксифена ниже 5,30 нг/мл влечет увеличение риска появления отсроченных рецидивов и смерти [34]. Однако дальнейшее изучение необходимо.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ввиду обилия противоречивых данных необходимо проведение дальнейших крупных проспективных исследований и определение групп и факторов риска, а также составление алгоритмов по генотипированию и ведению пациенток с разной активностью ферментов метаболизма тамоксифена.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить.

Участие авторов: Савельева М.И. – определение темы обзора, составление плана работы; общее руководство в анализе материала, формировании статьи и корректировке текста; Панченко Ю.С. – сбор и анализ материала, написание введения, методологии поиска литературы и разделов по CYP2D6, составление таблицы, русифицирование рисунка; Урванцева И.А. – сбор и анализ материала, написание разделов по CYP3A4 и CYP2В6; Игнатова А.К. – сбор и анализ материала, написание разделов по фармакогенетическому тестированию, обсуждению и заключению; Поддубная И.В. – общее консультирование по теме обзора, координация работы, финальная корректировка текста статьи.